Nature子刊：山东大学张磊/赵国平团队开发AI大模型，用于发现抗菌肽，对抗多重耐药菌

世界卫生组织（WHO）曾发一份多重耐药菌名单，统称为 ESKAPE，代表了六种最棘手、最常见的多重耐药细菌，名单之首是耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）。碳青霉烯类抗生素是所有其他治疗手段都失败时的“最后一道防线”，但其极易受到抗生素耐药性的出现和传播的影响。鉴于这一紧迫问题，人们越来越关注抗菌肽（AMP）作为传统抗生素的有前景替代品。

与传统抗生素相比，抗菌肽（AMP）因其广谱活性、快速杀菌机制以及诱导耐药性的可能性较小，成为很有前景的抗生素替代品。发现针对临床多重耐药菌的新型抗菌肽，对于应对持续的抗生素耐药危机至关重要。

2025 年 10 月 3 日，山东大学齐鲁医学院张磊教授、赵国平教授团队在 Nature 子刊 Nature Microbiology 上发表了题为：A generative artificial intelligence approach for the discovery of antimicrobial peptides against multidrug-resistant bacteria 的研究论文。

该研究开发了一个预训练的蛋白质大语言模型（pre-trained protein LLM）——ProteoGPT，用于挖掘和生成针对多重耐药菌的新型抗菌肽，从而能够高效且广泛地探索抗菌肽空间，以应对临床超级细菌。

大语言模型（LLM）已成为提升自然语言理解能力的变革力量，是迈向通用人工智能（Artificial General Intelligence，AGI）的重要一步。通常来说，大语言模型指的是基于 Transformer 架构构建的人工智能模型，拥有数亿（甚至数十亿）个可训练参数，并在海量文本语料库上进行训练。然而，现有的通用大语言模型在处理科学数据（例如分子、蛋白质和基因）时往往力不从心。为了促进对科学语言的理解，专门针对不同科学领域和学科定制的科学大语言模型应运而生。

在这项最新研究中，研究团队建立了一个预训练的蛋白质大语言模型（pre-trained protein LLM）——ProteoGPT，并将其进一步开发成多个专业化的子 LLM，以构建一个顺序流程。该流程能够对数亿种多肽序列进行快速筛选，确保其具有强大的抗菌活性，并将细胞毒性风险降至最低。通过迁移学习，研究团队赋予了 ProteoGPT 不同的特定领域知识，从而在统一的方法框架内实现了抗菌肽的高通量挖掘和生成。

值得注意的是，在体外实验中，无论是挖掘筛选到的还是生成的抗菌肽，对从重症监护病房分离出的耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的耐药性发展都表现出较低的易感性。在小鼠大腿感染的体内动物模型中，这些抗菌肽也显示出与临床使用的抗生素相当甚至更优的治疗效果，且不会造成器官损伤和破坏肠道微生物群。这些抗菌肽的作用机制包括破坏细胞质膜和膜去极化。

总的来说，该研究提出了一种基于大语言模型（LLM）的生成式人工智能方法，能够利用数据挖掘和文本生成策略，实现高效且安全的抗菌肽的高通量发现，从而能够高效且广泛地探索抗菌肽空间，以应对临床超级细菌。